Monitorização terapêutica

O controle terapêutico trata do monitoramento das concentrações plasmáticas  de um fármaco com a finalidade de ajuste de dose e individualização da terapia farmacológica para determinado paciente. A utilização dos resultados de concentração plasmática de um fármaco está baseada no conceito da homogeneidade cinética, quando a resposta farmacológica está estreitamente relacionada à concentração desse fármaco no sítio receptor. 

Os estudos das concentrações em função do decurso de tempo após a administração  da medição à população  de pacientes tem fornecido informação sobre a faixa de concentração que é segura e efetiva no tratamento de doenças específicas.  Quando as concentrações plasmáticas estão abaixo do limite inferior dessa faixa, verifica-se que os efeitos benéficos terapêuticos não se manifestam, e o paciente se encontra em subterapia. Por outro lado, quando as concentrações plasmáticas estão acima do limite  superior dessa faixa, há grande probabilidade de que os efeitos terapêuticos sejam superados pelos efeitos adversos, e nessa situação o paciente manifesta os efeitos indesejáveis do fármaco, sendo a toxicidade registrada proporcional aos níveis plasmáticos aumentados para esse fármaco no paciente. 

Muitos fatores farmacocinéticos causam variabilidade na concentração de fármacos e, consequentemente, afetam a resposta farmacológica no regime de dose: 

·      Diferenças na capacidade individual de biotransformar e excretar o fármaco (fatores genéticos); 

·      Variação na absorção, estados da doença e ainda extremos de idade (recém-nascidos e idosos) afetam a absorção, a distribuição  e a eliminação  de fármacos; 

·      Interação de fármacos. 

A maior vantagem do monitoramento é a maximização dos efeitos terapêuticos , bem como a minimização dos efeitos tóxicos do fármaco.  O valor da monitorização terapêutica está limitado nas seguintes situações:

·         Quando a faixa de concentração plasmática terapêutica não está bem definida;

·         Quando a formação de metabólitos ativos dificulta o ajuste de dosagem pela determinação da concentração do fármaco inalterado;

·         Quando os efeitos tóxicos podem ocorrer tanto nas baixas quanto nas altas concentrações plasmáticas do fármaco.

Os seguintes grupos de fármacos são monitorados de rotina num laboratório de controle: antiarrítmicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, antimicrobianos, anti-retrovirais, broncodilatadores, digitálicos, imunossupressores, lítio e quimioterápicos.

Monitorização terapêutica do fenobarbital

A epilepsia é um distúrbio da função cerebral que atinge cerca de 1% da população mundial. É uma condição cuja principal manifestação clínica é a ocorrência de convulsões, caracterizada por ataques súbitos com alteração ou não da consciência e movimentos involuntários ou movimentos musculares.

A farmacoterapia é o tratamento de escolha e dispõe de um arsenal de fármacos que previnem a ocorrência de crises convulsivas. Apesar de novas gerações de fármacos terem sido desenvolvidas nas últimas décadas com o intuito de minimizar efeitos adversos, o fenobarbital continua mantendo uma posição de destaque no tratamento da epilepsia.

Método analítico para determinação de fenobarbital

Embora técnicas de cromatografia gasosa ou cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa apresentem maior sensibilidade e especificidade na determinação sérica de fenobarbital, muitos laboratórios de análises clínicas têm utilizado técnicas de imunoensaio, que apresentam menor custo e fornecem resultados rapidamente. Neste trabalho, as concentrações do fármaco no soro foram determinadas por meio do equipamento TDx-Abbott®, utilizando como método a Imunofluorescência Polarizada (Abbott, 1992).

Foram coletados 10 mL de sangue sem anticoagulante, e cada amostra foi centrifugada até a obtenção do sobrenadante. A curva de calibração foi realizada com seis calibradores, cujas concentrações variam de 0 a 80 ng mL-1. As amostras com concentrações superiores a 80 ng mL-1 foram diluídas com o tampão-fosfato, e o resultado foi corrigido pelo fator de diluição utilizado. Para cada bateria de exames, foram utilizados controles com concentrações de 15, 30 ou 50 μg mL-1.

PASTORE, M.E. Monitorização terapeutica do fenobarbital. Departamento de Anáçises Clínicas. Universidade Federal de Maringá.

Monitorização terapêutica de anticoagulantes orais

Os anticoagulantes orais do tipo cumarínico (ex. varfarina e acenocumarol) atuam através do bloqueio ao nível do hepatócito, da carboxilação das proteínas vitamina

K dependentes1, sendo cada vez mais utilizados na profilaxia primária e secundária da doença tromboembólica. Apesar de uma melhor definição das zonas terapêuticas e de uma maior padronização da monitorização laboratorial1, estes fármacos não estão isentos de complicações, nomeadamente hemorrágicas e tromboembólicas, consequências muitas vezes de um efeito anticoagulante excessivo e de insuficiente efeito anticoagulante, respectivamente. Deste modo torna-se fundamental a sua monitorização, levada a cabo laboratorialmente através do tempo de protrombina.

O valor de referência é de 10,7 a 14,3 segundos, tempos reduzidos aumentam o risco de trombose e valores altos de hemorragia.

BARREIRA, R. et al, Monitorização da terapêutica com anticoagulantes orais. Acta Med Port, 2004.

Monitorização terapêutica de azatioprina

A principal ação farmacológica da azatioprina deve-se à incorporação do metabólito ativo – a6-tioguanina (6-TGN) – ao DNA das células. A 6-TGN possui estrutura análoga às bases púricas, adenina e hipoxantina. É utilizada na terapia medicamentosa de pacientes  com doenças inflamatórias intestinais (DIIs), leucemia linfoide aguda (LLA) e na imunossupressão pós-transplante. Em razão do seu efeito antiinflamatório, também tem sido utilizada em pacientes com doenças auto-imunes, como lúpus, vasculites, alterações dermatológicas e artrite reumatóide (AR).

Com o desenvolvimento de técnicas laboratoriais mais sensíveis e específicas, tornou-se possível a dosagem dos medicamentos imunossupressores nos fluidos biológicos. Algumas vezes é possível determinar a concentração de um fármaco em seu sítio de ação, como o metabólito 6-TGN, reduzindo-se assim as influências das variações farmacocinéticas.

A importancia da monitoracao dos niveis de 6-TGNs intra-eritrocitarios, com objetivo de reduzir a toxicidade dose-dependente, foi avaliada por diversos pesquisadores, demonstrando que a quantificacao dos metabolitos da AZA exerce um papel importante no acompanhamento clinico de pacientes submetidos a terapia com AZA. Portanto, a monitoracao dos niveis de 6-MMP e 6-TGN intra-eritrocitarios pode ser usada para individualizar a terapia.

Alguns metodos ja foram descritos para dosagem da 6-TGN e tambem para 6-MMP. Essas metodologias apresentam algumas variacoes entre si, como na composicao dos reagentes e nas concentracoes preconizadas, mas, em geral, envolvem uma hidrolise acida, com aquecimento em banho-maria seco, para conversão dos nucleotideos de 6-TGN e 6-MMP em suas respectivas bases livres. Apos filtragem, a amostra segue para uma fase de extracao e separacao em cromatografia liquida de alta eficiencia (CLAE). As concentracoes obtidas sao expressas em pmol/8 x 108 eritrocitos.

NETO,M.P. et al. Monitorização terapêutica da azatioprinas: uma revisão. Jornal Brasileiro de Patologia Laboratorial, 2008.