Inibidores da colinesterase



Inibidores da colinesterase, ou agentes anticolinesterásicos são aqueles capazes de inibir ou inativar a atividade da enzima acetilcolinesterase (AChE), uma das enzimas mais importantes e necessárias ao pleno funcionamento do sistema nervoso de humanos, de outros vertebrados e de insetos, resultando em um aumento da atividade da acetilcolina. Os inseticidas anticolinesterásicos são representados pelos carbamatos e organofosforados. Esses são representados por uma larga variedade de estruturas químicas.

Os inseticidas do grupo dos organofosforados podem ser compostos fosforados, que são derivados do ácido fosfórico ou pirofosfórico, tiofosforados – derivados do ácido tionofosfórico ou ditionofosfórico, ou clorofosforados, quando possuem átomos de cloro em sua molécula. Os carbamatos são devivados do ácido carbâmico ou do ácido Nmetilcarbâmico.

http://ltc.nutes.ufrj.br/toxicologia/mXII.orga.htm             



Toxicocinética

Os agrotóxicos inibidores da colinesterase são bem absorvidos por todas as vias: digestiva, respiratória e dérmica. Essa propriedade é decorrente da alta lipossolubilidade desses compostos.
São biotransformados por enzimas oxidases, hidrolases e transferases, ocorrendo no fígado, principalmente por hidrólise, oxidação e conjugação com a glutationa.
Após a absorção, são rápida e amplamente distribuídos para vários tecidos e órgãos, atingindo concentrações maiores em fígado e rins. Alguns organofosforados altamente lipofílicos depositam-se no tecido adiposo e são liberados gradualmente durante vários dias após a exposição. Os carbamatos não se acumulam no organismo.
Os organofosforados atravessam facilmente a barreira hematoencefálica, enquanto os carbamatos não penetram efetivamente no sistema nervoso central, resultando em menortoxicidade neurológica.
A meia-vida varia muito, dependendo da estrutura química do composto e da quantidade a que foi exposto o paciente, desde minutos até várias horas. A principal via de eliminação é a urinária, sendo uma menor quantidade eliminada via fecal e no ar expirado. A maioria dos compostos são eliminados nas primeiras 48h, porém alguns persistem por longos períodos no organismo.

 
Toxicodinâmica

A acetilcolina é um neurotransmissor responsável pela transmissão do impulso nervoso no sistema nervoso central, na placa mioneural e nas fibras pré e pós-ganglionares parassimpáticas e pré-ganglionares sudoríparas, músculo piloeretores e alguns vasos sanguíneos.
Quando um impulso nervoso é transmitido por um neurônio parassimpático e atinge o final do nervo, a acetilcolina estocada em vesículas é liberada na sinapse ou junção neuromuscular. Em 2 a 3ms a acetilcolina liberada interage com os receptores pós- sinápticos levando a estimulação da fibra nervosa ou do músculo.
A acetilcolinesterase (AChE) é uma enzima responsável pela rápida degradação hidrolítica do neurotransmissor acetilcolina nos produtos inativos colina e ácido acético. A AChE serve como agente regulador da transmissão nervosa reduzindo a concentração de acetilcolina.
O organismo humano apresenta dois tipos de colinesterase (enzimas com propriedade de hidrolisar ésteres): a acetilcolinesterase e a pseudocolinesterase. A primeira está presente no SNC, SNP, músculos esqueléticos e eritrócitos. A segunda localiza-se principalmente no plasma, fígado e intestinos. Está também presente em celular gliais, mas não em neurônios. O papel da pseudocolinesterase ainda não está bem definido. As duas enzimas são inibidas pelos organofosforados e carbamatos.
A toxicidade dos carbamatos e organofosforados é decorrente da inibição da acetilcolinesterase impedindo a hidrólise da acetilcolina, o que resulta em acúmulo desse neurotransmissor nas fendas sinápticas e maior ativação dos receptores nicotínicos e muscarínicos. Os receptores muscarínicos estão presentes nas células efetoras estimuladas pelos neurônios pós-ganglionares do sistema parassimpático e pelos ganglionares colinérgicos do sistema simpático. Os nicotínicos encontram-se nas sinapses entre os neurônios pré e pósganglionares
de ambos os sistemas (simpático e parassimpático) e também nas membranas
das fibras musculares esqueléticas ao nível da junção neuromuscular. A hiperestimulação desses receptores é responsável pelo quadro colinérgico agudo e também por um quadro clínico geralmente mais grave e prolongado após a exposição aguda aos INCHE, caracterizado como síndrome intermediária. O sofrimento muscular e a síndrome intermediária ocorrem devido à ação excessiva da ACh na placa mioneural, levando a um período prolongado de despolarização e conseqüente alteração da permeabilidade da membrana juncional.


Manifestações clínicas

A sintomatologia das intoxicações por anticolinesterásicos é decorrentes do acúmulo de acetilconlina nos tecidos nervosos e órgãos efetores, gerando sinais e sintomas relacionados com suas ações muscarínicas, nicotínicas e no sistema nervoso central.
O quadro sintomatológico varia quanto à velocidade de instalação, gravidade e duração. A variação é decorrente das diferenças na via de introdução, magnitude da exposição e da estrutura química do composto. Os efeitos sistêmicos geralmente são rápidos e se instalam num prazo que vai de poucos minutos a cerca de duas horas após a exposição.
As manifestações muscarínicas são resultado da estimulação de receptores em músculos lisos, coração e glândulas exócrinas. Geralmente são as primeiras a aparecerem. Sinais e sintomas comumente observados incluem sensação de opressão no peito, dispnéia, roncos, sibilos e estertores, que estão ligados à broncoconstricção e hipersecreção brônquicas.
Outras importantes manifestações muscarínicas são sialorréia, lacrimejamento abundante, miose, aumento da sudorese, diurese freqüente e involuntária, aumento da motilidade gastrointestinal provocando náuseas, vômitos, cólicas abdominais, tenesmo e diarréia.
O acúmulo de acetilcolina em terminações motoras para músculos esqueléticos, gânglios autonômicos simpáticos e medula adrenal, leva a liberação de adrenalina e noradrenalina. As manifestações clínicas decorrentes desse mecanismo são conhecidas como nicotínicas. Dentre os efeitos musculares observa-se fadiga e fraqueza, seguidas por contrações involuntárias, câimbras e fasciculações localizadas, que evoluem para miofasciculações generalizadas. Pode-se também observar palidez cutânea e hipertensão.

Diagnóstico laboratorial

A determinação da atividade da acetilcolinesterase (AChE) plasmática e eritrocitária é utilizada na avaliação das exposições aos agrotóxicos. Embora a dosagem dos níveis da colinesterase eritrocitária seja mais específica para as intoxicações, a dosagem dos níveis de colinesterase plasmática é mais utilizadas por ser mais prática e sensível. A colinesterase eritrocitária é a mesma isoenzima encontrada nas sinapses nervosas, o que reflete com mais acurácia os efeitos neurotóxicos do envenenamento por anticolinesterásicos. É necessário
uma diminuição de 15% dos valores da colinesterase sanguínea em indivíduos com níveis normais de atividade enzimática plasmática e eritrocitária para ser considerado indicativo de exposição a agrotóxico. Na avaliação das exposições ocupacionais, uma redução da atividade enzimática de 30% em relação ao valor da pré-exposição constitui o limite de tolerância biológica. A colinesterase decresce em geral 50% do seu valor normal antes que sintomas de intoxicação apareçam. A colinesterase plasmática é afetada mais rapidamente e reflete com segurança a exposição ao composto organofosforado ou carbamato. É sempre aconselhável a sua determinação na fase inicial da exposição ocupacional e nas intoxicações agudas. A colinesterase plasmática é regenerada mais prontamente, enquanto a eritrocitária, afetada mais tardiamente, reflete com maior precisão o nível de exposição. A variação individual da AChE eritrocitária oscila em torno de 10%, enquanto a oscilação plasmática corresponde a uma média de 14,5%. Cerca de 3% da população em geral possui níveis baixos de colinesterase sérica devido a fatores genéticos.
É importante salientar que a AChE pode ser inibida sem que necessariamente ocorra intoxicação por agrotóxicos. Nesse caso, deve-se considerar a produção no fígado da pseudocolinesterase, que apresenta uma atividade marcadamente afetada em diversas
moléstias hepáticas, nos estados de desnutrição e por fatores endócrinos.
A atividade da colinesterase, pode estar aumentada em situações de
hipercolesterolemia, obesidade com trigliceridemia, no hipertireoidismo, no parkinsonismo e quando do uso de benzodiazepínicos, andrógenos, antibióticos e da insulina. Encontra-se diminuída durante a gravidez, na hipocolesterolemia, nos estados de desnutrição, alcoolismo, na cirrose hepática, na tuberculose, dermatomiosite, artrite reumatóide, anemias, infecções agudas e durante o uso de fenotiazínicos, outras doenças que cursem com diminuição da albumina sérica e nos envenenamentos com compostos mercuriais orgânicos. Outras
drogas também levam à diminuição da atividade enzimática: sulfatos, fluoretos, citratos, fenotiazinas, codeína e outros.
A cromatografia de camada delgada e a cromatografia gasosa podem ser utilizadas para detectar organofosforados e carbamatos ou seus metabólitos em amostra de sangue, urina e lavado gástrico, nos casos onde exista dificuldade diagnóstica. Geralmente, ela não é necessária, uma vez que o diagnóstico pode ser feito com base na sintomatologia e na dosagem de AchE. A identificação do tipo de INCHE é útil para administração precoce do antídoto específico, pralidoxima, no caso da intoxicação por organofosforado.

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LANZARIN, Leonardo Depiere. INTOXICAÇÕES POR AGROTÓXICOS  ANTICOLINESTERÁSICOS – POPULAR “CHUMBINHO” Estudo dos registros do CIT/SC. Trabalho de Conclusão de Curso- Universidade Federal de Santa Catarina. Disponivel em: http://www.bibliomed.ccs.ufsc.br/SP0147.pdf



Organofosforados e carbamatos- verdadeiros venenos

Os organofosforados e carbamatos representam a principal classe de inseticidas envolvidos nos casos de intoxicação. Estes compostos inativam as enzimas acetilcolinesterase plasmática e eritrocitária, causando elevação nos níveis de acetilcolina, levando a uma síndrome colinérgica aguda, com o surgimento de sinais e sintomas muscarínicos, nicotínicos e no Sistema Nervoso Central (SNC), sendo estas manifestações dependentes da dose e da via de exposição envolvidas na ocorrência.
No Brasil, dados do Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (SINITOX) mostraram que foram registrados 9.914 casos de intoxicação por inseticidas nos 31 dos 37 Centros de Informações e Assistência Toxicológica espalhados pelo país em 2006. Destes casos, 190 (1,9%) resultaram em mortes.

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Neste trabalho houve uma análise retrospectiva de fichas epidemiológicas referentes à intoxicação por inseticidas inibidores das enzimas colinesterases pertencentes ao Centro de Controle de Intoxicações do Hospital Universitário Regional de Maringá (CCI/HUM), localizado na região Noroeste do Estado do Paraná, Brasil. Quanto às circunstâncias das intoxicações, as tentativas de suicídio representaram 257 casos (48,5%), a exposição ocupacional 140 casos (26,5%), e a exposição acidental 124 (23,5%).
O número de casos de intoxicação envolvendo inseticidas inibidores das colinesterases pode estar associado diretamente à freqüência do uso destes produtos no cultivo de grãos, tais como soja e milho. Outro aspecto que contribui para a ocorrência de intoxicação é a falta de cuidado, higiene, informação ou controle adequado durante utilização destes produtos, associado ao fácil acesso, disponibilidade e condições inadequadas de estocagem.
Reconhecer precocemente este tipo de ocorrência, bem como estabelecer uma maior vigilância em saúde quanto à utilização de agrotóxicos são atitudes de extrema relevância a fim de diminuir o número de casos e a gravidade das intoxicações por estes compostos.
 
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·         OLIVEIRA, Magda; BURIOLA, Aline. GRAVIDADE DAS INTOXICAÇÕES POR INSETICIDAS INIBIDORES DAS COLINESTERASES NO NOROESTE DO ESTADO DO PARANÁ, BRASIL. Rev Gaúcha Enferm., Porto Alegre (RS) 2009 dez;30(4):648-55

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