FATORES MODIFICANTES DA DOSE-RESPOSTA

Relação dose-resposta e fatores modificantes:

“Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio." (PARACELSUS)

Acredita-se que, quanto maior a dose, maior e mais intensos (quanti e/ou qualitativamente) serão os efeitos e que deve existir uma condição de exposição que seja segura para a saúde humana, com exceção das substâncias mutagênicas.

Existem dois tipos de curvas dose-resposta:

1. Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva geralmente tem a forma de uma curva sigmóide e baixas doses não são tóxicas, já que o organismo tem capacidade para biotransformar o agente tóxico, bem como reparar eventuais injúrias que tenham sido causadas. O ponto no qual a toxicidade começa a se manifestar é conhecido como limite de segurança (“threshold”).

2. Para efeitos que não apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva é linear, pois se assume que qualquer dose produzirá um efeito deletério. Esse tipo de curva é usada para agentes mutagênicos.

É essencial lembrar que mais do que da dose administrada, a resposta é função da concentração do AT que interage com o receptor biológico; e que a concentração do AT no sítio de ação é dependente das duas primeiras fases da intoxicação. Exposição é a medida do contato entre o agente e a superfície corpórea do organismo e sua intensidade depende de fatores, tais como:

Via ou local de exposição

As principais vias de exposição, através das quais os agentes são introduzidos no organismo são:

- via gastrintestinal (ingestão)

- via pulmonar (inalação)

- via cutânea (contato)

Embora não tão importante para a Toxicologia como estas três, existe também a via parenteral. A via de introdução influi tanto na potência quanto na velocidade de aparecimento do efeito tóxico. A ordem decrescente de eficiência destas vias é: via endovenosa > pulmonar > intraperitoneal > sub-cutânea > intra muscular > intra-dérmica > oral, cutânea.

A variação da dose resposta também influenciada pela distribuição do fármaco no organismo. Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta, dependerá do fluxo sangüíneo, da velocidade de difusão nas interfaces sangue-tecido a qual é dependente do coeficiente de partição e do grau de ionização, da permeabilidade da membrana e da afinidade do tecido pelo composto. Esses fatores são agrupados em duas categorias, os fatores ligados a substancia e fatores ligados ao organismo.

FATORES LIGADOS A SUBSTÃNCIA:

Lipossolubilidade e grau de ionização-
Afinidade química do agente – durante a distribuição, o agente alcançará o seu sítio alvo, que é o órgão ou tecido onde exercerá sua ação tóxica, mas, poderá, também, se ligar a outros constituintes do organismo, concentrando-se em algumas partes do corpo. Em alguns casos, estes locais de maior concentração são também os sítios de ação e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. É o caso do monóxido de carbono para o qual o sangue representa, tanto o local de concentração quanto o de ação tóxica. Mas pode ocorrer acumulo em alvos distintos do de ação, como por exemplo o chumbo que é armazenado nos ossos e atua nos tecidos moles. Este acúmulo do agente tóxico em outros locais que não o de ação, funciona como uma proteção ao organismo, uma vez que previne uma elevada concentração no sítio alvo. Os agentes tóxicos nos locais de concentração estão em equilíbrio com sua forma livre no sangue e, quando a concentração sangüínea diminui, o agente que está concentrado em outro tecido é liberado para a circulação e daí pode atingir o sítio de ação.

FATORES LIGADOS AO ORGANISMO:

Fluxo sangüíneo – quanto maior a irrigação de um órgão, maior será o contato do toxicante com o mesmo. Dessa forma, órgãos como o fígado, os rins e baço, que recebem cerca de ¾ do fluxo sangüíneo do organismo, tendem a acumular os agentes tóxicos. Nesse aspecto, os rins merecem destaque porque, embora representem menos de 1% do peso corporal, recebem de 20 a 25% do débito cardíaco.
Conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes tóxicos se fixarão em órgãos ou tecidos de acordo com sua afinidade por esses conteúdos. Por exemplo, substâncias lipossolúveis como solventes orgânicos e compostos organomercuriais, terão preferência por tecidos ricos em gordura como o SNC e, nesse caso, os efeitos de suas ações tóxicas serão decorrentes dessa localização. Por outro lado, compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água fixam-se, preferencialmente, nos rins como, por exemplo, o mercúrio inorgânico, que lesa o parênquima desse órgão.
Integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a acumulação do toxicante. O mercúrio inorgânico, por exemplo, tem afinidade pelo tecido renal, porém, danifica o néfron, o que pode causar oligúria ou anúria, o que dificulta sua eliminação e aumenta ainda mais sua deposição renal.

Competição entre toxicantes - as proteínas plasmáticas não possuem sítios específicos de ligação e duas ou mais substâncias que se ligam ao mesmo sítio protéico, irão competir entre si por esta ligação. Esta competição pode ocorrer entre dois ou mais xenobióticos ou entre xenobióticos e substratos endógenos. Como conseqüência ocorrerá um aumento na concentração livre de uma das substâncias e, portanto, o risco de intoxicação. Ex.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo sítio da albumina; a varfarina (anticoagulante) é geralmente deslocado pelo ácido acetil-salicílico.

Condições patológicas - algumas doenças alteram a conformação do sítio de ligação na proteína, outras alteram o pH do plasma e podem provocar a ionização do complexo agente-proteína e outras, ainda, modificam a quantidade de proteínas plasmáticas. Ex.: a síndrome nefrótica, que permite a eliminação da albumina através da urina, causando hipoalbuminemia.
Concentração do agente - quanto maior a concentração do fármaco no plasma, maior a ligação protéica. Ex.: fenitoína. Se a concentração deste anticonvulsivante for muito elevada no plasma a ligação protéica aumenta mais do que o esperado e a fração livre disponível para a distribuição e ação é pequena. Neste caso o efeito terapêutico pode não ser alcançado.
Concentração protéica - o aumento das proteínas plasmáticas resulta em maior ligação dos xenobióticos. Ex.: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina.
pH - para alguns toxicantes o pH do plasma altera a ligação às proteínas. Ex.: a teofilina terá uma maior ligação às proteínas plasmáticas quando o pH do sangue está aumentado.
Idade - a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a idade. Ex.: as crianças possuem quantidade de albumina menor do que o adulto. Conseqüentemente, os toxicantes que se ligam essencialmente à albumina estarão mais livres e serão mais rapidamente distribuídos, causando efeitos tóxicos mais severos, mesmo com doses não muito grandes.

Ligações celulares

Embora menos estudado que a ligação às proteínas plasmáticas, a ligação a outros tecidos exerce um papel muito importante na distribuição desigual dos agentes pelo organismo. A ligação de toxicantes a componentes teciduais poderá alterar significativamente a distribuição dos xenobióticos, já que a fração destes ligada aos tecidos será inclusive maior do que a ligada às proteínas plasmáticas. Sob o aspecto de ligação a xenobióticos, o tecido hepático e o renal têm um papel especial. Esses órgãos possuem elevada capacidade de se ligarem aos agentes químicos e apresentam as maiores concentrações destes (e também de substâncias endógenas), quando comparados com outros órgãos. Caso o paciente apresente algum dano a esses órgãos a curva dose resposta pode ser modificada.

Tecido adiposo

Como a lipossolubilidade é uma característica fundamental para o transporte por membranas, é lógico imaginar que os agentes tóxicos lipossolúveis, de uma maneira geral, poderão se concentrar no tecido adiposo. Os xenobióticos armazenam-se nesse local através da simples dissolução física nas gorduras neutras do tecido.

Assim, um agente tóxico, com elevado coeficiente de partição óleo/água, pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a sua biodisponibilidade (concentração disponível para atingir o sítio alvo). O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivíduo obeso e 20% de um magro. Sendo o armazenamento um mecanismo de defesa, pode-se pensar que a toxicidade de uma agente químico será menor para a pessoa obesa como para uma pessoa magra. Mais real, no entanto, é pensar na possibilidade de um aumento súbito da concentração do agente tóxico no sangue e no sítio de ação, devido a uma rápida mobilização das gorduras.

Tecido ósseo

Um tecido relativamente inerte como o ósseo pode também servir como local de armazenamento de agentes químicos inorgânicos
O armazenamento de xenobióticos no tecido ósseo poderá, ou não, provocar efeitos tóxicos no local. O chumbo não é nocivo para os ossos, mas o flúor pode provocar fluorose óssea e o estrôncio radioativo, osteossarcoma e outras neoplasias.
Esse armazenamento não é irreversível. O agente tóxico pode ser liberado dos ossos por dissolução da hidroxiapatita pela atividade osteoclástica (destruição do tecido ósseo provocado pela ação dos osteoclastos, células do próprio tecido ósseo que têm tal função); aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido ósseo provocada por substâncias químicas, enzimas, etc) pela ação do paratormônio, hormônio da paratireóide, que tem ação descalcificante óssea pois, se no lugar do cálcio o osso contiver um toxicante, este será deslocado para a corrente sangüínea, aumentando a sua concentração plasmática e por troca iônica.

Fatores que influem na absorção pelo TGI

Além das propriedades físico-químicas dos AT, outros fatores poderão influir na absorção:

· administração de EDTA: parece que este quelante altera a permeabilidade da membrana, por seqüestrar o cálcio presente na sua estrutura, facilitando assim, de maneira inespecífica, a absorção de ácidos, bases e substâncias neutras. Existe sempre entretanto, no caso da ingestão de minerais, a possibilidade do EDTA quelar o AT, o que resultaria em uma menor absorção do mesmo

· conteúdo estomacal: a absorção será favorecida se o estômago estiver vazio, devido ao maior contato do AT com a mucosa.

· secreções gastrintestinais, sua concentração enzimática, e sua acidez: estes sucos digestivos, seja por sua acidez iônica, seja por ação enzimática, podem provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente, alterando assim a velocidade de absorção. Ex.: sabe-se que o pH estomacal das crianças não é tão ácido como o dos adultos. Isto implica em um desenvolvimento maior de microorganismos, principalmente Encherichia coli, microorganismo que reduz, no estômago, o nitrato à nitrito. Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos, estes serão reduzidos a nitritos que são rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal, causando, então, metemoglobinemia.

· mobilidade intestinal: o aumento da mobilidade intestinal diminuirá o tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e, consequentemente, a absorção neste local.

· efeito de primeira passagem pelo fígado: as substâncias absorvidas no TGI entram na circulação porta e passam pelo fígado, podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Através da secreção biliar serão excretadas no intestino, donde serão reabsorvidas ou excretadas pelas fezes. É o também chamado de ciclo entero-hepático. Este efeito pode ser responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias, quando estes são administradas por via oral.

Alguns dos fatores que influem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o sexo e, no sexo feminino, entre as gestantes e não gestantes. Este fato é importante na avaliação da intensidade de absorção de xenobióticos por essa via. A tabela 1 mostra as principais diferenças fisiológicas existentes entre homens e mulheres, gestantes e não gestantes, que podem influenciar a absorção pelo TGI.

Tabela 1: Diferenças fisiológicas entre homens e mulheres que podem afetar a absorção de agentes tóxicos pelo TGI

Parâmetro

Diferença fisiológica

Diferença

na absorção

pH suco gástrico

gestante>mulher>homem

altera absorção oral

motilidade intestinal

< nas gestantes

> absorção

esvaziamento gástrico

prolongado nas gestantes

> absorção

Referências:

- Leite, E. M. A; Amorim, L.C.A; Noções Básicas de Toxicologia; Depto. Análises clínicas e toxicológicas faculdade de farmácia Universidade Federal de Minas Gerais

- Vale,N. B; Princípios de Farmacodinâmica de Drogas Anestésicas; Rev Bras Anestesiol 1994; 44: 1: 13 - 23

Monitorização terapêutica

O controle terapêutico trata do monitoramento das concentrações plasmáticas de um fármaco com a finalidade de ajuste de dose e individualização da terapia farmacológica para determinado paciente. A utilização dos resultados de concentração plasmática de um fármaco está baseada no conceito da homogeneidade cinética, quando a resposta farmacológica está estreitamente relacionada à concentração desse fármaco no sítio receptor.

Os estudos das concentrações em função do decurso de tempo após a administração da medição à população de pacientes tem fornecido informação sobre a faixa de concentração que é segura e efetiva no tratamento de doenças específicas. Quando as concentrações plasmáticas estão abaixo do limite inferior dessa faixa, verifica-se que os efeitos benéficos terapêuticos não se manifestam, e o paciente se encontra em subterapia. Por outro lado, quando as concentrações plasmáticas estão acima do limite superior dessa faixa, há grande probabilidade de que os efeitos terapêuticos sejam superados pelos efeitos adversos, e nessa situação o paciente manifesta os efeitos indesejáveis do fármaco, sendo a toxicidade registrada proporcional aos níveis plasmáticos aumentados para esse fármaco no paciente.

Muitos fatores farmacocinéticos causam variabilidade na concentração de fármacos e, consequentemente, afetam a resposta farmacológica no regime de dose:

· Diferenças na capacidade individual de biotransformar e excretar o fármaco (fatores genéticos);

· Variação na absorção, estados da doença e ainda extremos de idade (recém-nascidos e idosos) afetam a absorção, a distribuição e a eliminação de fármacos;

· Interação de fármacos.

A maior vantagem do monitoramento é a maximização dos efeitos terapêuticos , bem como a minimização dos efeitos tóxicos do fármaco. O valor da monitorização terapêutica está limitado nas seguintes situações:

· Quando a faixa de concentração plasmática terapêutica não está bem definida;

· Quando a formação de metabólitos ativos dificulta o ajuste de dosagem pela determinação da concentração do fármaco inalterado;

· Quando os efeitos tóxicos podem ocorrer tanto nas baixas quanto nas altas concentrações plasmáticas do fármaco.

Os seguintes grupos de fármacos são monitorados de rotina num laboratório de controle: antiarrítmicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, antimicrobianos, anti-retrovirais, broncodilatadores, digitálicos, imunossupressores, lítio e quimioterápicos.

Monitorização terapêutica do fenobarbital

A epilepsia é um distúrbio da função cerebral que atinge cerca de 1% da população mundial. É uma condição cuja principal manifestação clínica é a ocorrência de convulsões, caracterizada por ataques súbitos com alteração ou não da consciência e movimentos involuntários ou movimentos musculares.

A farmacoterapia é o tratamento de escolha e dispõe de um arsenal de fármacos que previnem a ocorrência de crises convulsivas. Apesar de novas gerações de fármacos terem sido desenvolvidas nas últimas décadas com o intuito de minimizar efeitos adversos, o fenobarbital continua mantendo uma posição de destaque no tratamento da epilepsia.

Método analítico para determinação de fenobarbital

Embora técnicas de cromatografia gasosa ou cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa apresentem maior sensibilidade e especificidade na determinação sérica de fenobarbital, muitos laboratórios de análises clínicas têm utilizado técnicas de imunoensaio, que apresentam menor custo e fornecem resultados rapidamente. Neste trabalho, as concentrações do fármaco no soro foram determinadas por meio do equipamento TDx-Abbott®, utilizando como método a Imunofluorescência Polarizada (Abbott, 1992).

Foram coletados 10 mL de sangue sem anticoagulante, e cada amostra foi centrifugada até a obtenção do sobrenadante. A curva de calibração foi realizada com seis calibradores, cujas concentrações variam de 0 a 80 ng mL-1. As amostras com concentrações superiores a 80 ng mL-1 foram diluídas com o tampão-fosfato, e o resultado foi corrigido pelo fator de diluição utilizado. Para cada bateria de exames, foram utilizados controles com concentrações de 15, 30 ou 50 μg mL-1.

PASTORE, M.E. Monitorização terapeutica do fenobarbital. Departamento de Anáçises Clínicas. Universidade Federal de Maringá.

Monitorização terapêutica de anticoagulantes orais

Os anticoagulantes orais do tipo cumarínico (ex. varfarina e acenocumarol) atuam através do bloqueio ao nível do hepatócito, da carboxilação das proteínas vitamina

K dependentes1, sendo cada vez mais utilizados na profilaxia primária e secundária da doença tromboembólica. Apesar de uma melhor definição das zonas terapêuticas e de uma maior padronização da monitorização laboratorial1, estes fármacos não estão isentos de complicações, nomeadamente hemorrágicas e tromboembólicas, consequências muitas vezes de um efeito anticoagulante excessivo e de insuficiente efeito anticoagulante, respectivamente. Deste modo torna-se fundamental a sua monitorização, levada a cabo laboratorialmente através do tempo de protrombina.

O valor de referência é de 10,7 a 14,3 segundos, tempos reduzidos aumentam o risco de trombose e valores altos de hemorragia.

BARREIRA, R. et al, Monitorização da terapêutica com anticoagulantes orais. Acta Med Port, 2004.

Monitorização terapêutica de azatioprina

A principal ação farmacológica da azatioprina deve-se à incorporação do metabólito ativo – a6-tioguanina (6-TGN) – ao DNA das células. A 6-TGN possui estrutura análoga às bases púricas, adenina e hipoxantina. É utilizada na terapia medicamentosa de pacientes com doenças inflamatórias intestinais (DIIs), leucemia linfoide aguda (LLA) e na imunossupressão pós-transplante. Em razão do seu efeito antiinflamatório, também tem sido utilizada em pacientes com doenças auto-imunes, como lúpus, vasculites, alterações dermatológicas e artrite reumatóide (AR).

Com o desenvolvimento de técnicas laboratoriais mais sensíveis e específicas, tornou-se possível a dosagem dos medicamentos imunossupressores nos fluidos biológicos. Algumas vezes é possível determinar a concentração de um fármaco em seu sítio de ação, como o metabólito 6-TGN, reduzindo-se assim as influências das variações farmacocinéticas.

A importancia da monitoracao dos niveis de 6-TGNs intra-eritrocitarios, com objetivo de reduzir a toxicidade dose-dependente, foi avaliada por diversos pesquisadores, demonstrando que a quantificacao dos metabolitos da AZA exerce um papel importante no acompanhamento clinico de pacientes submetidos a terapia com AZA. Portanto, a monitoracao dos niveis de 6-MMP e 6-TGN intra-eritrocitarios pode ser usada para individualizar a terapia.

Alguns metodos ja foram descritos para dosagem da 6-TGN e tambem para 6-MMP. Essas metodologias apresentam algumas variacoes entre si, como na composicao dos reagentes e nas concentracoes preconizadas, mas, em geral, envolvem uma hidrolise acida, com aquecimento em banho-maria seco, para conversão dos nucleotideos de 6-TGN e 6-MMP em suas respectivas bases livres. Apos filtragem, a amostra segue para uma fase de extracao e separacao em cromatografia liquida de alta eficiencia (CLAE). As concentracoes obtidas sao expressas em pmol/8 x 108 eritrocitos.

NETO,M.P. et al. Monitorização terapêutica da azatioprinas: uma revisão. Jornal Brasileiro de Patologia Laboratorial, 2008.

Betabloqueadores

Os betabloqueadores foram criados para tratar pessoas com hipertensão, eles não causam nenhum dano à saúde, ao contrário das outras formas de doping. O desenho de suas moléculas é semelhante ao de certas substâncias neurotransmissoras, responsáveis pelo controle do ritmo cardíaco. Assim, os betabloqueadores se encaixam nos receptores nervosos, espalhados no coração. Este fármaco acaba diminuindo os batimentos.

A primeira notícia que se tenha que o medicamento tenha sido utilizado em doping foi nas Olimpíadas de Los Angeles, em 1984. Foi, então, um verdadeiro achado para praticantes de arco e flexa e de tiro, aos quais até mesmo as levíssimas pulsações das artérias do braço são tremores, capazes de fazê-los errar o alvo. Quanto menor o ritmo do bombeamento pelo coração, melhor. Alguns competidores, sob efeito do doping, conseguiram aumentar suas médias em até 20%.

Diuréticos

Os diuréticos são fármacos que aumentam a taxa do Fluxo de urina; os diuréticos clinicamente úteis também aumentam a taxa de excreção de Na⁺ e de um ânion associado, habitualmente o Cl^-. A maioria das aplicações clinicas dos diuréticos visa reduzir o volume de líquidos a extracelular ao diminuir o conteúdo corporal total de NaCl. A sequência temporal da natriurese é limitada, visto que os mecanismos compensatórios renais reequilibram excreção de Na+ com a sua ingestão.

É comum o doping com diuréticos, substâncias que induzem os rins a aumentar a produção de urina, seqüestrando volumes maiores de líquido disponível no corpo. Com menos água no organismo, a balança aponta menos quilos. Assim, sob o falso efeito emagrecedor dos diuréticos, o atleta acaba classificado para lutar com adversários de categorias inferiores. O líquido perdido é facilmente recuperado, até a hora do confronto. Mas, na prática, o uso de diuréticos é impossível em jogos olímpicos, o uso de diuréticos é facilmente percebido através do teste de urina.

A seguir está a bibliografia utilizada a qual se encontra o histórico de dopagem no esporte, informações sobre a sofisticação atual das práticas de dopagem e a conseqüente evolução das técnicas de análise para seu controle. A situação do seu controle no país, com metodologia do Comitê Olímpico Internacional, é apresentada, bem como a sua complexidade e os custos envolvidos.

NETO, Francisco Radler de Aquino; O PAPEL DO ATLETA NA SOCIEDADE E O CONTROLE DE DOPAGEM NO ESPORTE. Rev Bras Med Esporte vol.7 no.4 Niterói Jul./Aug. 2001. Disponível em <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1517-86922001000400005 >

Exames Antidoping no Brasil

No Brasil os dois únicos laboratórios de controle antidoping são: o Laboratório de Controle de Dopagem da Universidade Federal do Rio de Janeiro, credenciado desde 2002 pelo Comitê Olímpico Internacional (COI), e o Laboratório de Análises Toxicológicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo.

A Confederação Brasileira de Desportos Aquáticos (CBDA) e a Confederação Brasileira de Atletismo (CBAt) apresentam também programas de controle antidoping dentro e fora de competição, que eventualmente incluem controle de eritropoetina (EPO) que, por não ser detectada no Brasil, é estudada fora de nosso país, em laboratórios internacionais igualmente credenciados pela AMA, como o INRS Santé, de Montreal, Canadá e Laboratoire National de Depistage du Dopage de Paris,França.

A International Doping Test & Management (IDTM) também realiza controles fora de competição em nosso país para a AMA e para as Federações Internacionais de Atletismo, Desportos Aquáticos (Natação, Nado Sincronizado e Saltos Ornamentais), Tiro com Arco, e Triatlo, assim como para a ATP, enviando os controles para o laboratório do INRS de Montreal, Canadá.

A comissão de coleta é constituída por uma pessoa treinada que vai coletar o material segundo um protocolo chamado de “cadeia de custódia”. No caso de urina uma amostra de no mínimo 75ml, depois de cedida pelo atleta, é dividida em duas partes em sua coleta, sendo colocada em dois frascos distintos, rotulados com um número idêntico e as letras A e B, com 2/3 e 1/3 do volume total de urina, respectivamente. Esta amostra é então enviada por meio de um correio seguro ao laboratório para ser analisada. A primeira delas, com cerca de 50ml ou mais, é estudada inicialmente pelo laboratório. Designada pela letra A, a amostra é dividida em sete partes, sendo submetida à cromatografia gasosa, espectrometria de massas e ensaios imunológicos para hormônios peptídicos. O resultado é então informado, de modo sigiloso, às autoridades esportivas que solicitaram o exame.

Caso seja encontrada a presença de uma substância ou método proibido, ou de seus marcadores ou metabólitos, o atleta é informado, por meio de sua entidade, e expressa então o direito de utilizar-se, ou não, da segunda parte da amostra, designada pela letra B, com 25ml ou mais. Em caso afirmativo, a amostra B será analisada pela mesma técnica, na presença do atleta ou de seus representantes, bem como de sua Federação Internacional. Um resultado é considerado analiticamente adverso quando o atleta abdicar do direito de análise da amostra B ou quando esta análise também revelar a presença de substância ou método proibidos ou seus metabólitos e marcadores.

É importante lembrar que a análise laboratorial realizada em competição é mais completa do que aquela efetuada nos controles fora de competição. Enquanto a análise em competição pesquisa todas as substâncias e métodos proibidos, os controles fora de competição compreendem apenas a pesquisa de anabolizantes, diuréticos e hormônios peptídicos, além dos métodos proibidos. Em seus controles fora de competição, o COB inclui a benzoilecgonina (cocaína) e o THC (cannabis), devido à freqüência relativa de seu uso no esporte e a importância da imagem dos atletas para a coletividade.

Vale ressaltar que a identidade do atleta não é informada ao laboratório quando a urina é enviada para análise.

A maior parte dos exames antidoping nacional realizados em competição são solicitados pelo futebol profissional. Já os exames fora de competição são realizados em sua grande maioria pelo Comitê Olímpico Brasileiro. Os controles em competição mostram um percentual de positividade baixo, enquanto que os controles fora de competição evidenciam um percentual médio discretamente elevado, mas ainda condizentes com dados da literatura internacional.

O LAB DOP do Instituto de Química da UFRJ realiza a grande maioria dos exames em nosso meio, sendo os demais feitos pela USP, por Montreal e por Paris.

Referência Bibliográfica

· DE ROSE, Eduardo Henrique et al . Controle antidoping no Brasil: resultados do ano de 2003 e atividades de prevenção. Rev Bras Med Esporte, Niterói, v. 10, n. 4, Aug. 2004 Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1517-86922004000400006&lng=en&nrm=iso>. access on 02 Oct. 2011. http://dx.doi.org/10.1590/S1517-86922004000400006

SOBRE ESTIMULANTES

O que são?

Os estimulantes são substâncias que têm um efeito direto sobre o Sistema Nervoso Central, porque aumentam a estimulação do sistema cardiovascular e do metabolismo orgânico em geral. Os estimulantes mais disseminados no desporto são: anfetaminas, cocaína e efedrina.

Porque são usados pelos atletas?

Os estimulantes são usados para conseguir os mesmos efeitos da adrenalina, substância que é produzida naturalmente pelo organismo. Podem produzir excitação, melhorar os reflexos e a capacidade de concentração e aumentar a agressividade. Podem ainda aumentar a capacidade de tolerância ao esforço físico e diminuir o limiar da dor.

Estimulantes Simpatomiméticos

Tem sido utilizados com a finalidade de aumentar o estado de alerta, de reduzir a fadiga e de aumentar a competitividade. A utilização destes além de ser proibida por ser injusta para com outros jogadores pode trazer numerosos efeitos nocivos aos usuários, como alteração do controle da temperatura corporal, hipertensão, taquicardia, arritmia, vasoconstrição cutânea, midríase, excitação nervosa, ansiedade, crises convulsivas e outros, excitação nervosa. Pertencem a esse grupo a anfetamina, cocaína, cafeína., efedrina, pseudoefedrina, salbutamol, fenilporopanolamina, entre outros.

Jogadores de futebol e beisebol usam anfetaminas para aumentar o estado de alerta e concentração; corredores e nadadores podem usá-las para aumentar a energia e resistência, e jóqueis para supremir o apetite e evitar aumento de peso corporal. Em 2007 o jogador Dodô, atacante na época, do Botafogo foi pego no antidoping por uso da substância fenproporex (anfetamina), inicialmente o jogador foi suspenso por 120 dias, mas a Fifa, juntamente com a Wada, entrou com recurso contra o STJD, suspendendo atleta por 2 anos. O órgão alegou que Dodô não conseguiu provar o porquê de a substância estar em seu organismo.

Diuréticos

Algumas substâncias configuram casos de doping apenas quando detectadas acima de determinada concentração. Diuréticos são eventualmente utilizados como agentes mascaradores, ou seja, atuam diluindo a urina do atleta, diminuindo a concentração de outra substância proibida utilizada (descaracterizando um caso positivo de doping. Outro objetivo freqüente, apesar de também proibido, do uso de diuréticos nos esportes é a redução rápida do peso corporal de atletas, que participam de esportes com divisão de categorias por peso ou onde o baixo peso corporal seja condição importante na obtenção de resultados.

A ginasta Daiane dos Santos em julho de 2010 foi pega em exame antidoping, para o diurético furosemida. . Em outubro, o resultado foi divulgado e o caso repercutiu imediatamente em todo o Brasil. A Federação Internacional de Ginástica acabou dando uma pena branda à atleta, que foi suspensa por 5 meses.A atleta afirmou que não sabia que a furosemida era proibida, sendo que a substância era a base de um tratamento estético contra gordura localizada ao qual a ginasta estava sendo submetida. "Eu perguntei para ela [a esteticista, cujo nome não foi divulgado por Daiane] o que tinha nas enzimas da aplicação. Ela disse que não tinha nada de errado. Mas ela também não sabia que a substância não podia ser utilizada", explicou a ginasta, contando, ainda, por que resolveu realizar o tratamento. "Eu não estava me sentindo bem esteticamente. Eu estava em recuperação, ficava sentada o tempo inteiro, então é normal que a massa vire gordura mesmo".

Porém Daiane não foi a primeira Brasileira a ser pega utilizando furosemida, em 2002 o atleta João Derly - Bicampeão mundial de judô, ficou seis meses suspenso por doping, após usar um diurético, para acelerar a perda de peso, dias antes de um torneio, em 2002.

Bibliografia

CASTRO,R.R.T;NOBREGA,A.C.L;ROSE,E.H. XXVIII Olimpíadas, Atenas. O cardiologista está preparado? Arq. Bras. Cardiol. vol.83 no.1 São Paulo July 2004.

http://www.idesporto.pt/docs/jovens.pdf

http://www.vooz.com.br/noticias/daiane-dos-santos-diz-que-nao-sabia-que-substancia-era-proibida-21540.html

http://esportes.terra.com.br/rumo-a-2012/fotos/0,,OI149234-EI17322,00-Relembre+casos+de+doping+que+chocaram+o+esporte.html

Narcoanalgésicos

Buprenorfina, dextromoramida, diamorfina (heroína), fentanil e seus derivados,

hidromorfona, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina e petidina

Representados pela morfina e seus análogos são utilizados na dopagem devido a sua ação analgésica para tratamento da dor.

Têm sido usados para diminuir a resistência do organismo à dor, devido à um esforço físico excessivo.

O uso dessas substâncias geralmente se restringe durante os treinos e não antes da competição, pois podem provocar sonolência e comprometer o desempenho.

Seus principais efeitos são: sonolência, alteração no humor, confusão mental, náuseas, vômitos. Em altas doses podem provocar depressão respiratória e cardiovascular.

Apresentam tolerância e podem levar à dependência.

O uso de narcóticos pode ser um problema de saúde pública. A ausência ou a

diminuição da sensação dolorosa pode fazer com que um atleta menospreze uma lesão potencialmente perigosa, levando ao seu agravamento.

Canabinóides

São substâncias naturais presentes na planta Cannabis sativa assim como seus análogos ou metabolitos sintéticos.

Porque são usados pelos atletas?

A marijuana ou o haxixe pode ser utilizada como forma de relaxar antes de uma competição, diminuindo a ansiedade pré-competitiva ou para melhorar o estado de prontidão em desportos de risco. Uma utilização repetida e habitual conduz ao desinteresse, à desmotivação, à diminuição da atenção e da concentração e à letargia. Os canabinóides provocam uma diminuição da imunidade originando uma maior predisposição às doenças infecciosas.

Não existem dúvidas que o seu uso prolongado é prejudicial para a saúde do atleta a vários níveis, incluindo ao nível cardíaco, pulmonar e do sistema nervoso central. Por outro lado, a marijuana pode ter efeitos graves ao nível do aparelho sexual.

CORAÇÃO

• Aumenta a frequência cardíaca

PULMÕES

• Inflamação das mucosas (bronquites, faringites, rinites)

• Tumores malignos (cancro) motivados pelo fumo simultâneo de tabaco

SISTEMA NERVOSO CENTRAL

• Perda de memória

• Perda de equilíbrio e da capacidade de concentração

• Alucinações

• Dependência psíquica

APARELHO SEXUAL

• Alterações da ovulação

• Diminuição do número de espermatozóides e sua motilidade

Doping genético

Um gene é uma unidade biológica de hereditariedade e códigos simplificados para a síntese de uma proteína. Em alguns casos estes genes são defeituosos e contêm informação errada que leva a uma falha na síntese ou vice-versa. Neste caso, a terapia genética tenta reparar o gene com defeito. Mas, se for possível aumentar, por ex. as proteínas musculares, deve ser tido em consideração um abuso.

Como consequência, a capacidade de utilizar incorretamente a terapia genética no esporte induziu a Agência Mundial Antidoping (AMA) a colocar o doping genético na Lista Proibida. É definido como:

“o uso não terapêutico de células, genes, elementos genéticos ou da modulação da expressão de genes, com a capacidade de melhorar o desempenho atlético” (WADA 2008).

No contexto da atividade física, vários genes possuem a informação para melhorar a resistência ou as proteínas que aumentem a massa muscular.

Existem quatro genes de resistência interessantes:

a enzima de conversão da angiotensina (ECA) um vasoconstritor ou vasodilatador
a eritropoietina (EPO), que estimula a eritropoiese
Peroxisome proliferator-activated receptor (PPARd) que codifica as enzimas ou oxidação de ácidos graxos.
os fatores induzido por hipóxia (HIF) para alterações do oxigénio disponível

Existem três genes musculares interessantes:

fator de crescimento mecânico (MGF), factor-1 de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP) para o controle do crescimento muscular
hormonio do crescimento (GH) para o controlo de massa muscular
miostatina/fator de diferenciação de crescimento (gdf-8) ou fator de crescimento de transformação- (tgf-) como um regulador de crescimento muscular negativo

Bibliografia:

http://www.doping-prevention.de/pt/substances-and-methods/narcotics/mode-of-action/central-nervous-system.html

http://www.idesporto.pt/docs/jovens.pdf